Factores de predicción de reacciones adversas a fármacos y mediadores inflamatorios asociados con la depresión

Los temas de un simposio clínico sobre biomarcadores pueden ayudar a identificar a personas en riesgo de sufrir una depresión y fomentar tratamientos más bien tolerados a través de la clasificación a los pacientes según el riesgo de reacciones adversas específicas.

Alrededor de la mitad de los pacientes deprimidos suspendieron su tratamiento farmacológico antes de que el médico pensase que era adecuado hacerlo, y muchos pacientes dejan de tomarlo en un plazo de tres meses. Los datos históricos sugieren que este problema era más común con los antidepresivos tricíclicos que los ISRS más recientes, pero el cumplimiento terapéutico continúa estando lejos del que sería óptimo, y ello es debido, en gran parte, a las reacciones adversas.

Por supuesto, el riesgo de experimentar efectos adversos específicos no es el mismo en todos los pacientes. Stefan Kloiber, del Centro para la Adicción y la Salud Mental de la Universidad de Toronto, Canadá ofreció datos esperanzadores e interesantes, favorables a que la combinación de los conocimientos relativos a factores de riesgo clínicos y biológicos puede permitir predecir cuáles son los pacientes con mayor riesgo de reacciones adversas a un fármaco específico. La individualización del tratamiento debería, a su vez, mejorar el cumplimiento y como consecuencia el resultado terapéutico.

No podemos modificar el peso o la gravedad de la enfermedad iniciales, pero podemos elegir qué fármaco recomendamos.

Farmacogenómica y prolongación del QT

Dada la importancia del sistema del citocromo P450, es posible que las variantes genéticas de las enzimas del CYP sean relevantes en cuanto al riesgo de toxicidad, pero no existen ensayos aleatorizados que hayan probado que el uso de pruebas farmacogenómicas del CYP mejore los resultados, en comparación con el tratamiento habitual. 

La prolongación del intervalo QT inducida por fármacos es un fenómeno importante, y el riesgo de que ocurra es mayor en mujeres, personas con enfermedad cardíaca previa, desequilibrio electrolítico, uso de diuréticos, prolongación del intervalo QT inicial y mutaciones asociadas con el síndrome de intervalo QT prolongado congénito. Dichos factores podrían reunirse en un instrumento predictivo, pero todavía no lo tenemos.

Podríamos ser capaces de predecir e influenciar el riesgo de aumento de peso, gran parte del cual es específico de cada fármaco. En el proyecto Munich Antidepressant Response Signature (MARS), que analizó el tratamiento farmacológico del TDM en más de setecientos pacientes, el cambio de peso en un periodo de cinco semanas osciló entre una reducción de casi 10 kg y un aumento de 12 kg, con un valor medio de aumento de 0,7 kg.

Gran parte del aumento de peso es específico de cada fármaco, por lo que es evitable

Los factores clínicos asociados con el aumento de peso, y validados en una cohorte de pacientes de la Universidad de Münster, fueron el IMC inicial bajo o normal, la gravedad de la depresión, la presencia de síntomas psicóticos y el uso de medicación con asociación conocida a aumento de peso.

Basándose en los resultados de estos dos estudios observacionales, el Dr. Kloiber y colaboradores desarrollaron una puntuación de riesgo de 0 a 4 que comprendía los siguientes factores: IMC de 25 kg/m2 o inferior, puntuación HAMD superior a 20, presencia de síntomas psicóticos y uso de un antidepresivo con potencial de aumento de peso. El riesgo de aumento de peso se incrementa considerablemente cuando la puntuación es 3, y más aún si es 4.

Un asistente preguntó si el médico o el paciente pueden atenuar alguno de estos factores de riesgo de aumento de peso.

En cuanto al IMC o a la gravedad o la naturaleza de los síntomas depresivos iniciales no podemos hacer mucho, comentó el Dr. Kloiber, pero si el paciente tiene dos o tres factores de riesgo, podemos elegir no utilizar un fármaco particularmente asociado con aumento de peso, puesto que ello aumentaría sustancialmente la probabilidad de que experimentara esta reacción adversa.

También existen factores genéticos, claro. En un estudio del genoma completo (que se está preparando y que será necesario replicar) se observó una señal en un polimorfismo de nucleótido único (PNU) en un gen que previamente había sido relacionado con trastornos metabólicos o del peso, por lo que es plausible que este polimorfismo genético tenga un rol.

Biomarcadores del sistema inmunitario y depresión

Michelle Roche, de la Universidad Nacional de Irlanda, en Galway, revisó las evidencias de la participación de las citosinas inflamatorias.

Los niños con concentraciones elevadas de IL-6 tienen mayor riesgo de presentar depresión antes de los 18 años. Los efectos antidepresivos inducidos por la ketamina se asocian con reducciones de la IL-6 y el TNF-alfa; y los anticuerpos anti-TNF pueden ser eficaces en pacientes con TDM y concentraciones elevadas de proteína C-reactiva al inicio.

En estudios necrópsicos de cerebros de pacientes con depresión se ha demostrado la presencia de células microgliales activadas, que liberan mediadores proinflamatorios; y datos de estudios in vivo con PET con radiomarcaje de la proteína translocadora (expresada en la microglía) relacionan la extensión de la activación con la mayor gravedad de la depresión.

En conjunto, muchos datos sugieren la existencia de una conexión entre el sistema inmunitario y el cerebro en la depresión, que podría tener efectos relevantes sobre la neurogénesis y la plasticidad sináptica. Por supuesto, la inflamación no es específica de la depresión, y se observa, por ejemplo, en las enfermedades autoinmunitarias. Pero estas, a su vez, parecen aumentar el riesgo de depresión.

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