La hormona del estrés, el cortisol, un producto del eje HHS, es neurotóxico y altera la estructura y la función de áreas cerebrales como el hipocampo, un área que se ha relacionado sistemáticamente con el trastorno depresivo mayor (TDM). Los procesos inflamatorios también pueden estar implicados, y cada vez hay más pruebas de que el rol del cortisol se origina en el estrés prenatal y el maltrato durante la infancia.

El cortisol se asocia con un desarrollo anómalo del sistema HHS y una disminución del volumen del hipocampo.

Thomas Frodl, de la University of Magdeburg, Alemania, se ha interesado por la interacción del estrés con el riesgo epigenético. Él y sus colaboradores han sugerido un modelo en el que el efecto sobre el cerebro es el resultado de la interacción entre la epigenética y el grado de estrés experimentado durante la infancia. Esta relación sería diferente en las personas que desarrollan depresión y en aquellas cuya salud mental ha continuado siendo buena.

Los datos de la cohorte ENIGMA, que comprendió más de dos mil sujetos con depresión, sugieren la existencia de un vínculo entre la reducción del volumen del núcleo caudado, un área sensible a estresores como las complicaciones del parto, y la negligencia sufrida durante la infancia.

Las reducciones en el volumen del hipocampo se asocian con una mayor secreción de cortisol durante el día. Las adversidades sufridas durante los primeros años de vida se relacionan con diversos factores que se asocian con la depresión. Se observa una disminución del volumen del hipocampo, un aumento de la capacidad de respuesta de la amígdala y de los marcadores de la inflamación como las interleucinas y una alteración de la dinámica del cortisol. 

Cortisol y expresión de proteínas

Veronica O’Keane, del Trinity College de Dublín, Irlanda, comentó a la audiencia que el cortisol afecta a la atención y la memoria, por lo que, en última instancia, afecta a la percepción que tenemos de nosotros mismos. Tras su fijación a los receptores de glucorcorticoides, es transportado al interior de la célula y al núcleo celular, donde determina la expresión de proteínas que tienen efectos sobre la función tisular. La metilación del ADN impide que los glucocorticoides se usen en la transcripción y traducción.

El estrés excesivo contrae a las neuronas y las redes cerebrales. Parte de la contracción del hipocampo es reversible, pero si el estrés se repite con bastante frecuencia, el sistema pierde plasticidad y capacidad funcional. Desconocemos en qué momento exacto de la depresión tiene lugar este hecho, pero justifica la toma de antidepresivos que protegen a las neuronas, la memoria y, esencialmente, la cohesión como persona.

El estrés excesivo contrae a las neuronas y las redes cerebrales

Al levantarnos por la mañana, las concentraciones de cortisol aumentan rápidamente, luego decrecen de forma gradual a lo largo del día y durante el periodo de sueño se estabilizan.

Veronica  O’Keane y colaboradores examinaron a 67 pacientes con depresión y a 59 controles emparejados por edad, sexo e IMC. La media de edad fue de 28 años. Treinta y dos pacientes presentaban antecedentes de adversidades durante los primeros años de vida, en comparación con únicamente siete sujetos de control.

Entre los pacientes deprimidos, las concentraciones basales de cortisol salival fueron más altas, pero el ciclo diurno pareció estar mitigado. La gravedad de los síntomas depresivos se correlacionó con el grado de activación del eje HHS. La Dra. O’Keane y colaboradores también examinaron la metilación del ADN en cinco sitios CpG relacionados con la depresión, y observaron un aumento significativo de la metilación en los pacientes. Al parecer, cuanto mayor es la metilación, menor es la retroalimentación de la respuesta del cortisol.

En esencia, la epigenética es la química de las moléculas que se fijan al ADN e impiden o facilitan su descifrado. La metilación de los sitios CpG impide la expresión génica y la formación de proteínas.

Es importante destacar que también parece tener efectos sobre el volumen cerebral la depresión. Cuanto mayor es la concentración de cortisol, menor es el tamaño del hipocampo, como se refleja en la fisura del hipocampo.

Cuando se le preguntó cuáles eran las implicaciones clínicas de esta investigación, la Dra. O’Keane comentó que la determinación del cortisol salival es técnica relativamente fácil de poner en práctica que podría convertirse en un método útil para la evaluación rutinaria del eje HHS del paciente.