¿Podrían el lactato y la L-acetilcarnitina conducirnos a nuevas dianas farmacológicas?

Durante el Congreso Virtual de la EPA de 2021, se comentó que los fármacos basados en mecanismos epigenéticos y metabólicos que influencian la función glutamatérgica y la neuroplasticidad en el futuro podrían contribuir al tratamiento de la depresión.

La L-acetilcarnitina (LAC) ayuda a eliminar los productos de la oxidación, protege frente a la excitoxicidad y tiene una función importante en el transporte de los ácidos grasos al interior de la mitocondria.1 Mediante la acetilación, modula la expresión de las neurotrofinas y del glutamato, a través de sus efectos en los receptores mGlu2.

Es interesante observar que, en comparación con los sujetos de control emparejados, los pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM) presentan niveles plasmáticos reducidos de LAC.1 En los pacientes con TDM, los niveles más bajos se asocian con mayor gravedad de la depresión y con una edad de inicio más temprana.

Pero los niveles más bajos fueron los de los pacientes en los que habían fracasado al menos dos antidepresivos estándar, por lo que podrían considerarse resistentes al tratamiento. En su presentación sobre modulación genética de la función glutamatérgica, Carla Nasca, de la Rockefeller University, New York, EE. UU., afirmó que en estos pacientes, los bajos niveles plasmáticos de LAC se asociaron con una mayor probabilidad de trauma infantil.1

Es posible que las mitocondrias tengan un rol en la depresión como reguladores epigenéticos de la neuroplasticidad 

 

Promoción de la resiliencia y efectos antidepresivos

En los estudios en modelos animales que incluyen la prueba de natación forzada, la LAC tiene efectos antidepresivos a través de la inducción epigenética de los receptores mGlu2.2 La Dra. Nasca presentó pruebas de que la LAC puede promover la resiliencia en un modelo de estrés por derrota social,3 y señaló que el ejercicio aumenta los niveles de LAC y el volumen del hipocampo.

La LAC y la resistencia a la insulina de origen central relacionada con ésta4 pueden estar implicadas en un subtipo de depresión mayor vinculada a una disfunción metabólica. En el simposio, se afirmó que son necesarios más estudios para caracterizar el fenotipo con deficiencia de LAC y comprender quien podría obtener un beneficio del tratamiento, pero la LAC es un objetivo prometedor para el desarrollo de una nueva clase de fármacos antidepresivos de acción potencialmente rápida.

Pierre Magistretti, de la King Abdullah University of Science and Technology, Arabia Saudí, comentó que otra sustancia implicada en la disfunción metabólica y que puede contribuir a causar ciertos tipos de depresión es el lactato. En modelos animales, la administración periférica de lactato se acompaña de un aumento de su concentración en el hipocampo y de efectos de tipo antidepresivo,5 que parecen depender de la neurogénesis.

 

Lactato y señalización intercelular

Además de ser un sustrato energético, el lactato es una molécula de señalización intercelular relevante para procesos tan diversos como la plasticidad sináptica y la neurogénesis, la expresión de los genes del receptor de la serotonina o la función de los astrocitos.

El interés en el lactato también está relacionado con los efectos antidepresivos del ejercicio, que incrementa los niveles periféricos y cerebrales de lactato.

Los astrocitos pueden tener una función en el acoplamiento de la actividad neuronal y el consumo energético, con implicaciones para la neuroplasticidad

Los astrocitos, que interaccionan metabólicamente con las neuronas, están implicados en la depresión: en estudios postmortem en cerebros de pacientes con TDM se han constatado bajos niveles de expresión del gen de los astrocitos..

El Profesor Magistretti especuló que la falta de energía disponible para el cerebro puede incrementar la vulnerabilidad a una variedad de noxas. Esto podría ser relevante, no solamente en psiquiatría, sino también para enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer.

En general, la edad se asocia a hipometabolismo,  y en portadores de ApoE 4, se evidencia una disminución de la utilización de glucosa en el cerebro, incluso en personas asintomáticas.7

Our correspondent’s highlights from the symposium are meant as a fair representation of the scientific content presented. The views and opinions expressed on this page do not necessarily reflect those of Lundbeck.

Referencias

1. Carla C et al. Proc Natl Acad Sci USA 2018; 115: 8627-8632

2. Nasca C et al. Proc Natl Acad Sci USA 2013;110: 4804-9

3. Nasca C et al. Biological Psychiatry 2019; 86: 483-91

4. Nasca C et al. Molecular Psychiatry 2020, June 15

5. Carrard A et al. Molecular Psychiatry 2018; 23:392-9

6. Hagenauer MH et al. PLoS One 2018 Jul 17 13(7) e0200003

7. Ryu JC et al.  Neurotherapeutics  2019; 16: 600-10

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