¿Por qué los astrocitos causan daños en las neuronas en las enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer (EA)? Ante el numeroso público asistente a la Conferencia Internacional de la Asociación de Alzheimer (AAIC) de 2019, se presentó una revisión fascinante de la investigación de los astrocitos. Los nuevos conocimientos sobre la patogenia de estas enfermedades son prometedores y pueden servir de base para el futuro desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para reducir la pérdida de células nerviosas y el deterioro neurológico.
Los astrocitos tienen diferentes funciones en el mantenimiento cerebral
Las funciones de los astrocitos incluyen el mantenimiento de neuronas y sinapsis
El cerebro contiene grandes cantidades de astrocitos, cuyas numerosas prolongaciones les confieren un aspecto de estrella y su nombre, de origen griego (astro, estrella; cito, célula). Los astrocitos tienen un rol crucial en el mantenimiento cerebral a través de una variedad de funciones1,2 que incluyen:
- la provisión de soporte trófico a las neuronas
- la promoción de la formación y la función de las sinapsis
- la poda sináptica
- la remodelación del espacio extracelular
- la modulación inmunitaria
- la regulación de la barrera hematoencefálica
- la captación y regulación de neurotransmisores
- la modulación de las reservas cerebrales de glucógeno
La microglía activa a los astrocitos A1 y A2 en respuesta al daño cerebral
Los daños cerebrales, como el trauma, la infección, la neurodegeneración o la isquemia, activan las microglías y otros desencadenantes moleculares desconocidos. Una vez activadas, las microglías activan a los astrocitos, los cuales desinhiben una variedad de genes.
La neuroinflamación induce una astrocitosis A1 aparentemente dañina
En las enfermedades neuroinflamatorias, las microglías secretan citocinas, interleucina-1 alfa (IL-1α), factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α) y el primer subcomponente del complejo C1 de la vía clásica de la activación del complemento (C1q), que activa un tipo de astrocitos, los astrocitos A1. Los astrocitos A1 activados desinhiben muchos genes de la cascada del complemento clásica, produciendo daños sinápticos, por lo que pueden ser perjudiciales para el cerebro.1
La isquemia cerebral produce una astrocitosis A2 reactiva. Los astrocitos A2 aumentan diversos factores neurotróficos, por lo que pueden tener una función neuroprotectora y promover la recuperación y la reparación.2
Los astrocitos A1 activados liberan una neurotoxina que suprime las neuronas enfermas
La isquemia induce una astrocitosis A2 aparentemente protectora
Los astrocitos A1 son abundantes en diferentes enfermedades neurodegenerativas humanas, como las enfermedades de Alzheimer, de Huntington y de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica o la esclerosis múltiple.
Como resultado de la desinhibición de genes que causan, los astrocitos A1 activados pierden la mayor parte de las funciones astrocíticas normales y ganan una nueva función neurotóxica, eliminando rápidamente neuronas y oligodendrocitos maduros diferenciados. Por consiguiente:
- pierden su capacidad para promover la formación de sinapsis estructurales y funcionales
- fagocitan menos sinapsis y residuos de mielina
- se asocian con una menor proliferación y diferenciación de las células precursoras de los oligodendrocitos
- liberan una neurotoxina que causa la muerte de neuronas enfermas y oligodendrocitos maduros diferenciados1
Los circuitos neurales se configuran de nuevo para proteger la función global.
Los astrocitos A1 activados ganan una nueva función neurotóxica
Muchas preguntas sin responder
Son necesarios más estudios de investigación que puedan aportar respuestas precisas a preguntas como “¿qué es un astrocito reactivo y qué características lo distinguen de un astrocito no reactivo?” o “¿cuáles son los desencadenantes moleculares y las consecuencias funcionales? y ¿estas consecuencias son buenas o malas?”
Dichos estudios de investigación, que mejorarán el conocimiento de las múltiples funciones de los astrocitos A1 y A2 activados y sus mecanismos y resultados, prometen aportar información útil para el desarrollo de futuras estrategias terapéuticas capaces de reducir la pérdida celular en el SNC y el deterioro neurológico debido a un daño agudo del SNC o a una enfermedad neurodegenerativa.
