En todas las regiones cerebrales afectadas, la α-sinucleina solo se acumula en células específicas, y únicamente en algunas células. No todas las neuronas son vulnerables a la patología de Lewy, y no todas las glías acumulan α-sinucleina. Los factores que determinan la naturaleza selectiva de la degeneración neural son fundamentales para comprender mejor la enfermedad de Parkinson y otras sinucleinopatías.
Algunas células nunca acumulan α-sinucleina a pesar de que las células circundantes lo hagan. Esta es una de las paradojas de la enfermedad de Parkinson (EP). Incluso en la fase terminal de la enfermedad e incluso en la sustancia negra, no todas las neuronas están afectadas por el depósito de α-sinucleina. En el conjunto del cerebro, la proporción de células diana afectadas puede ser de tan solo un 5-15 %.
En una sesión plenaria de la Conferencia de la Enfermedad de Alzheimer y la Enfermedad de Parkinson (ADPD) de 2019, Glenda Halliday, del Brain and Mind Center, University of Sydney, Australia, comentó que todavía no conocemos el porqué, pero debe reflejar diferencias de vulnerabilidad.
Acumulan α-sinucleina más glías que neuronas. Pueden estar implicados receptores relacionados con la inmunidad
Vías de progresión
Los cuerpos de Lewy solo son parte de la patología, y la α-sinucleina aberrante no es la única proteína implicada. Pero el hecho de que en la mayoría de pacientes con EP se encuentren inclusiones de cuerpos de Lewy y que la α-sinucleina sea el principal constituyente de sus fibrillas nucleares apuntan claramente a esta sustancia. Ahora empezamos a entender razonablemente bien como surgen los cuerpos de Lewy.
El proceso comienza cuando la α-sinucleina forma un material punteado, el cual se une para formar filamentos sueltos que posteriormente se compactan. La duración media del proceso puede ser de diez o más años y se acompaña de un aumento de la fosforilización de la α-sinucleina y un aumento de la forma unida a la membrana más que de la forma soluble. Existe ubiquitinación de proteínas, pero esto no conduce a la degradación. También se encienden señales inmunitarias, como la expresión del receptor Toll-Like 2 (TLR2), lo que indica una respuesta inflamatoria del sistema inmunitario innato.1
En la atrofia multisistémica (AMS), a pesar de que la enfermedad clínica progresa a un ritmo más rápido, también se forman las características inclusiones citoplasmáticas de oligodendrocitos (CGI) durante un periodo prolongado.
Aunque su reconocimiento no está generalizado, en las sinucleinopatías parecen estar más involucradas las glías que las neuronas, y lo están desde el principio. De modo que probablemente la función glial es importante, y la inflamación parece ser un elemento crucial en estas enfermedades.
La formación de cuerpos de Lewy se acompaña de disfunción de los lisosomas y autofagia
Diseminación de los cuerpos de Lewy
Con el tiempo, otras regiones cerebrales resultan afectadas. Esto ya no es motivo de controversia, aunque la secuencia de la afectación de las áreas puede variar entre las sinucleinopatías y reflejarse en fenotipos clínicos diferentes, incluso dentro de la EP. Se ha propuesto una forma con dominancia límbica, con diseminación a través del bulbo olfatorio, como una alternativa al patrón clásico de Braak de enfermedad ascendente desde el tronco encefálico.2
La diseminación de los cuerpos de Lewy la demostró inequívocamente el hecho de que neuronas dopaminérgicas embrionarias trasplantadas a cerebros de pacientes con EP desarrollan cuerpos de Lewy al cabo de unos diez años.3 Probablemente, la patología se transmite de célula a célula. Sabemos que las neuronas pueden liberar α-sinucleina por mecanismos como la exocitosis y a través de exosomas, pero siguen sin conocerse cuales son los mecanismos de captación y la cantidad que debe estar presente para que se produzca la transmisión.
Todavía se desconoce si la diseminación está facilitada por un aumento de los factores de vulnerabilidad cerebrales. La posibilidad de que una disfunción el sistema glimpático esté implicada en la propagación merece más atención.
El cerebro también nos ha enseñado que diferencias en las formas de la α-sinucleina, particularmente la solubilidad, son importantes. Existen diferencias en la AMS y la EP, y es necesario conocer mejor la naturaleza de los factores modificadores.
