En salud mental, el ideal de la medicina personalizada es prevenir la aparición de patologías en las personas con mayor riesgo y proporcionar un tratamiento personalizado a aquellas que desarrollen alguna. En el Congreso Anual de la Asociación Psiquiátrica Americana (APAAM) de 2021, Charles Nemeroff comentó que, a pesar de que aún no se ha conseguido, este es un objetivo alcanzable y que ya sabemos cómo será el futuro.
Durante la conferencia de aceptación del primer Premio anual de neurociencia Familia Nasrallah, el Profesor Nemeroff afirmó que la inteligencia artificial combinará información sobre el genotipo, la epigenética y la metabolómica de una persona y la integrará con evidencias de experiencias adversas para predecir la vulnerabilidad del sujeto a la ansiedad, la depresión o el trastorno de estrés postraumático.
Los algoritmos resultantes podrán predecir tanto la probabilidad de desarrollar un trastorno como las posibilidades de que un paciente determinado responda a diferentes enfoques terapéuticos, p. ej., al tratamiento farmacológico frente a la terapia conductual, o incluso a diferentes fármacos de un mismo enfoque, como un ISRS o un IRSN.
La interacción gen-entorno es la base para determinar la vulnerabilidad, y la epigenética tiene una función importante
El Profesor Nemeroff, de la Dell Medical School, Universidad de Texas, Austin, EE. UU., argumentó que dada la capacidad del aprendizaje automatizado para gestionar grandes cantidades de datos y nuestro conocimiento de los factores de predicción, que abarcan desde el trauma infantil hasta la presencia de uno o dos alelos cortos en el gen del transportador de la serotonina, este futuro es previsible, aunque todavía no lo hemos alcanzado.
Ejemplos de lo que conocemos
Diversos estudios han aportado pruebas sólidas de la interacción entre genotipo y entorno en la determinación de los resultados:
- El abuso infantil altera la respuesta endógena al estrés, que está orquestada por la hormona liberadora de corticotropina (CRH). Los polimorfismos del gen del receptor de la CRH de tipo interactúan fuertemente con el nivel de abusos en la infancia y predicen la depresión en el adulto.1
- Este efecto es similar al que se había observado previamente en el estudio de arquetipos de interacción gen-entorno, que evidenció que la probabilidad de padecer un TDM tras haber sufrido maltratos en la infancia depende de un polimorfismo funcional en la región promotora del gen transportador de la serotonina.2
- El abuso infantil y el trauma en el adulto tienen efectos aditivos sobre la gravedad de los síntomas del TEPT.3
Además, tenemos la certeza de que la epigenética tiene una función fundamental. Alrededor del 98 % del ADN de nuestro genoma no es codificador,4 y aunque este ADN no codifica ninguna proteína, regula la expresión génica a través de la metilación.
La desmetilación regula la interacción entre genes y trauma en la determinación del riesgo de sufrir un trastorno por estrés5
Sabemos que la desmetilación alelo-específica, por ejemplo, regula las interacciones entre genes y trauma infantil. Un polimorfismo del gen de la proteína fijadora FK506 5 aumenta el riesgo de trastorno por estrés a través de la desmetilación y la transcripción.5
Y un ejemplo de lo que no conocemos
El Profesor Nemeroff señaló que, sin embargo, a pesar de que las pruebas de polimorfismos génicos relevantes para el metabolismo de los antidepresivos que se comercializan en ocasiones se han promocionado para su uso rutinario, no existen pruebas sólidas de su beneficio.
Un reciente ensayo multicéntrico, aleatorizado y doble ciego en el que participaron 304 pacientes no demostró ninguna mejoría significativa en la evolución del TDM al comparar una terapia guiada por el análisis de una serie de variantes farmacocinéticas y farmacodinámicas con el tratamiento habitual.6
Un editorial de JAMA señalaba que el uso de pruebas farmacogenómicas para predecir la eficacia de un tratamiento en pacientes individuales es un objetivo realista y alcanzable, pero todavía no sabemos cuál es la mejor manera de lograrlo.7
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