Circuitos cerebrales en la depresión y respuesta al tratamiento farmacológico

Los síntomas del trastorno depresivo mayor (TDM) varían entre pacientes. El objetivo del principal tratamiento empleado en la depresión es la serotonina, pero muchos pacientes no alcanzan la recuperación sintomática completa. En un simposio intelectualmente estimulante y provocador durante el congreso del CINP de 2018 se presentaron estudios de investigación dirigidos a identificar las redes cerebrales y de neurotransmisores que subyacen al TDM y en las que basar futuras dianas terapéuticas. Los temas tratados incluyeron la regulación del sistema dopaminérgico, la subunidad α5 del receptor GABAA del hipocampo, el uso de la conectividad funcional para caracterizar trastornos psiquiátricos y guiar el desarrollo de tratamientos, y el uso de estudios de neuroimagen para predecir la respuesta al tratamiento antidepresivo.

Anthony Grace, Profesor de Neurociencias, de la University of Pittsburgh, EE. UU., comentó que, a pesar de que históricamente se ha relacionado la serotonina con el trastorno depresivo mayor (TDM), todavía se desconoce la etiología y la fisiopatología de este trastorno que, probablemente, incluyen diversos circuitos cerebrales.

Sistema dopaminérgico, depresión y hormonas

La conducta desesperada se asocia con una reducción de la actividad dopaminérgica en el área tegmental ventral

El Profesor Grace comentó que es probable que el sistema dopaminérgico (DA) tenga un papel importante en el TDM, puesto que se ha demostrado que una reducción de la actividad DA conduce a falta de motivación y anhedonia, dos síntomas característicos de la depresión.

Explicó que ratas sometidas a factores estresantes leves durante 4 semanas mostraron ansiedad y conducta desesperada, que se asocian con una menor actividad DA en el área tegmental ventral(AVT),1. La actividad DA se restaura reduciendo la actividad del núcleo basolateral de la amígdala o del núcleo pálido ventral.

Las ratas hembra fueron más sensibles a la depresión inducida por estrés y la atenuación de la actividad de las neuronas DA.2 El Profesor Grace manifestó que existen pocos datos relativos al efecto de diferentes hormonas sobre la actividad DA, aunque investigaciones recientes han mostrado una disminución de la actividad DA en el AVT en las primeras etapas del posparto de ratas hembra. En esta población, algunas ratas se recuperan, pero otras desarrollan un estado depresivo persistente.

Efecto antidepresivo de la subunidad α5 del receptor GABAA

La transmisión reducida en la subunidad α5 del receptor GABAA tiene un efecto antidepresivo

Alan Frazer, Profesor de Farmacología y Psiquiatría, UT Health San Antonio, Texas, EE. UU., comentó el estudio de investigación que llevó a cabo junto con sus colaboradores en relación a la vía que existe entre el hipocampo ventral y el córtex prefrontal medial en la rata.3

El uso de un modulador alostérico negativo para reducir la transmisión GABAérgica de la subunidad α5 del receptor GABAA, ubicada principalmente en el hipocampo, produjo un efecto antidepresivo sostenido.

Uso de la conectividad funcional para caracterizar trastornos y guiar el desarrollo de tratamientos

El modelo normativo permite realizar predicciones individualizadas

Christian Beckmann, Profesor de Neurociencias, Neuroscience Centre, Radboud University Medical Centre, Nijmegen, Países Bajos, expresó que la conectividad funcional describe las correlaciones temporales existentes entre acontecimientos neurofisiológicos espacialmente remotos.

Basándose en la conectividad funcional, es posible identificar varias grandes redes cerebrales, tres de las cuales están estrechamente relacionadas con la cognición: la red neuronal por defecto (RND), la red de saliencia y la red ejecutiva central (REC).

El Profesor Beckmann comentó una revisión de las redes de conectividad funcional en reposo en el TDM,4 que mostró:

  • mayor conectividad en la RND anterior
  • mayor conectividad entre la RND anterior y la red de saliencia
  • disociación entre la RND anterior y la red de saliencia menor conectividad entre la RND posterior y la REC

La clave está en el cableado, afirmó el Profesor Beckmann. Las conexiones, es decir, la conectividad entre regiones cerebrales, tienen como objetivo unificar los mecanismos. Gran parte del córtex cerebral está organizado topográficamente. 

La clave está en el cableado, la conectividad entre regiones cerebrales tiene como objetivo unificar los mecanismos, y gran parte del córtex cerebral está organizado topográficamente.

El Profesor Beckmann comentó que el modelado normativo, en la que se usan datos de estudios de imagen de grandes cohortes, es un enfoque novedoso para analizar la organización y la conectividad funcional: relaciona la función cerebral y la conducta, y  permite realizar predicciones individualizadas.5

Predicción de la respuesta antidepresiva basada en datos de estudios de neuroimagen

La desactivación de la red neuronal por defecto predice la respuesta antidepresiva tras dos semanas de tratamiento

Marie Spies, Medical University of Vienna, Austria, habló del estudio de investigación que efectuó junto con sus colaboradores en relación a la activación cerebral durante una tarea de discriminación de emociones y la respuesta al tratamiento antidepresivo.

El modelado normativo, un enfoque novedoso para analizar la organización dela conectividad funcional, relaciona la función cerebral con la conducta y permite realizar predicciones individualizadas

Evaluaron la respuesta al tratamiento antidepresivo en 23 pacientes con TDM mediante:

  • resonancia magnética funcional, para mostrar cambios en los patrones de activación cerebral durante el procesamiento de emociones
  • la Escala de depresión de Hamilton

Observaron que la desactivación de la RND -córtex congulado posterior y precúneo- predijo la respuesta antidepresiva tras 2 semanas de tratamiento, pero no predijo la respuesta tras 4 semanas.

 (esta repetida la frase con la de debajo) La Dra. Spies finalizó afirmando que la actividad cerebral durante el procesamiento de emociones predice una respuesta antidepresiva temprana en pacientes con TDM.

Referencias
  1. Chang C, Grace A. Biol Psych 2014;76:223–230.
  2. Rincon-Cortes M, Grace A. Int J Neuropsychopharmacol 2017;20:823–832.
  3. Carreno FR et al. Int J Neuropsychopharmacol 2017;20:504–509.
  4. Mulders P et al. Neurosci Biobehav Rev 2015;56:330–344.
  5. Marquand A et al. Biol Psych 2016;80:552–561.
  6. Spies M et al. Transl Psych 2017;7:e1008.
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