Nuevas posibles dianas de la depresión y la esquizofrenia: enseñanzas de la obesidad y el ejercicio

La pérdida de peso y el  ejercicio aportan beneficios para la salud mental, pero son difíciles de lograr. Los cambios psicológicos que subyacen a sus efectos beneficiosos sugieren nuevas posibles dianas farmacológicas e intentamos traducir la mejora de su conocimiento en mejores resultados para los pacientes en la vida real.

Roger McIntyre, Unidad de Psicofarmacología de Trastornos del estado de ánimo, University of Toronto, Canadá, en su introducción en la sesión sobre nuevos objetivos de la intervención en el congreso de la Asociación europea de Psiquiatría (EPA) de 2019 identificó la restauración inadecuada de la función diaria, incluido el rendimiento cognitivo, la lentitud del inicio de la eficacia de los antidepresivos tradicionales y el importante problema de la ideación y el comportamiento suicida, como tres necesidades no satisfechas.

 

Sugirió que, probablemente, hemos llegado tan lejos como era posible con las monoaminas, pero estamos descubriendo vínculos fascinantes entre los trastornos del estado de ánimo y la disfunción metabólica, la inflamación o el envejecimiento acelerado, que sugieren vías completamente nuevas para proyectos terapéuticos.

 

Vínculos interesantes con la insulina y la obesidad

Las personas con altos índices de masa corporal presentan alteraciones en la conectividad cerebral, y las personas obesas muestran alteraciones de la expresión de los genes de la insulina y la dopamina en el córtex prefrontal.1,2

 

La inflamación es muy prevalente en la depresión

 

La insulina es un inhibidor endógeno de la monoaminooxidasa y un factor trófico del cerebro. En los trastornos del estado de ánimo, se observa resistencia a la insulina, y las personas con diabetes tipo 2 y obesidad presentan un deterioro importante de las funciones cognitivas.3

 

La inflamación es muy prevalente en la depresión. Más que una causa, se trata de una asociación, pero los pacientes deprimidos presentan concentraciones elevadas de citocinas, como la interleucina 64, y las citocinas inflamatorias pueden inducir síntomas depresivos y una activación del eje hipotálamo-hipófisis suprarrenal.

 

Así, puede existir un vínculo entre la inflamación y los trastornos del estado de ánimo, quizá con el envejecimiento acelerado -y el acortamiento de telómeros- como base.5

 

El deterioro del funcionamiento cognitivo en el TDM y el trastorno bipolar pueden estar en parte mediados por déficits en la señalización de la insulina

Si estas ideas son correctas, podríamos reutilizar los tratamientos que se emplean para la hiperglucemia y la inflamación con un nuevo objetivo,  el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo. Se dispone de una prueba inicial de que esta idea está dando frutos, pero es probable que la eficacia no sea universal, sino que dependa del biotipo del paciente.

 

Peter Falkai, Clínica de Psiquiatría y Psicoterapia de la University of Munich, Alemania, retomó el tema de las nuevas dianas, que cambió el enfoque en la esquizofrenia, y presentó pruebas de que la actividad física puede producir neurogénesis en el hipocampo, mayor plasticidad sináptica y mejoras en el aprendizaje.

 

Dijo que esto no significa que el ejercicio sea la respuesta, pero los efectos del ejercicio abren una puerta en la fisiopatología que podemos explorar más ampliamente.

 

Más allá de la dopamina

El efecto del ejercicio, en particular el aumento de volumen del hipocampo, abre una puerta a un enfoque diferente.

Alrededor del 40-50% de pacientes con esquizofrenia obtienen un beneficio de un programa de ejercicio aeróbico sistemático. Este beneficio parece ser principalmente una mejoría de los síntomas negativos y del funcionamiento cognitivo. Los beneficios del ejercicio parecen ser debidos a la restauración de la plasticidad alterada. En ratones, el ejercicio mejora el rendimiento en el laberinto acuático e induce neurogénesis.

 

Para explorar mejor este efecto en pacientes, el Profesor Falkai y colaboradores examinaron 20 personas que habían sufrido esquizofrenia durante 10 años o más. Seis semanas de entrenamiento aeróbico sostenido (bicicleta ergométrica durante 30 minutos tres veces por semana) más el uso de un programa de remediación cognitiva asistido por ordenador dos veces por semana causó un aumento significativo del funcionamiento global del 20 %.6

 

También se observó una mejoría importante en la gravedad de los síntomas negativos, el rendimiento cognitivo, las actividades sociales y el funcionamiento familiar.

 

Un grupo de pacientes de control, que también recibieron remediación cognitiva pero jugaron al futbolín en lugar de hacer ejercicio aeróbico experimentaron un beneficio cognitivo, pero no mostraron mejorías en el funcionamiento global. Los antipsicóticos ayudan al 60-80 % de los pacientes a reducir sus síntomas positivos, y muchos logran un buen resultado funcional. El 20-40% de los pacientes que no responden bien a los fármacos existen quizá podrían mejorar con tratamientos con un mecanismo de acción diferente, o que por lo menos incluyera algo más que el bloqueo de D2. 

 

La esquizofrenia puede considerarse un trastorno con deterioro de la plasticidad neural

Restablecer la alteración del equilibrio entre la interacción sináptica excitatoria-inhibitoria puede contribuir a mejorar la cognición y reducir los síntomas negativos.

 

Los polimorfismos del gen de la neuregulina 1 (NRG1) se han asociado con mayor riesgo de esquizofrenia. El Profesor Falkai y colaboradores sugirieron que la causa podría ser un exceso de señalización en la vía NRG1-ERBB4, que por lo tanto debería considerarse un una posible diana terapéutica.7

 

https://progress.im/en/content/one-size-does-not-fit-all%E2%80%A6or-does-it-heterogeneity-within-depression

 

No existe una solución universal… ¿o sí?: Heterogeneidad en la depresión

 

Los trastornos depresivos son “la causa más importante de incapacidad en todo el mundo”, como se señaló en el título de la sesión. La depresión es una patología prevalente, crónica y recidivante y, al contrario que muchos trastornos físicos crónicos, aparece a edades tempranas, por lo que sus efectos perjudiciales se experimentan durante muchos años de vida.1El Profesor Brenda Penninx, del Amsterdam University Medical Center, Países Bajos, también señaló que la falta de tratamiento o el infratratamiento y la falta de estrategias de mantenimiento, son factores que contribuyen a la carga de la enfermedad.

 

El Profesor Penninx presentó los subtipos de depresión, más específicamente los casos “típicos” y “atípicos”, que a pesar de que pueden ser similares en cuanto a gravedad, pueden distinguirse por su sintomatología, demografía, experiencias vitales anteriores, curso de la enfermedad y fisiopatología y genética subyacentes. Si esta distinción se valida, tendrá claras implicaciones para el tratamiento.

 

El Profesor Penninx afirmó que mientras que una depresión típica suele cursar con disminución de la apetito, pérdida de peso e insomnio, la depresión atípica se caracteriza por síntomas opuestos.2

 

El hábito de fumar y los acontecimientos vitales negativos se asocian con la presentación típica, mientras que los pacientes con depresión atípica es probable que sean mujeres y que la enfermedad aparezca más tempranamente que en los pacientes típicos. En la depresión típica se observa ansiedad persistente, en cambio, en la depresión atípica se observa un mal perfil metabólico persistente.

 

Es necesario descubrir qué funciona en estos pacientes

En términos fisiopatológicos, en pacientes con depresión típica se observa hiperactividad del eje HHS (evidenciada, por ejemplo, por el aumento del cortisol). Los pacientes atípicos muestran características inmunoinflamatorias,  alteraciones metabólicas y resistencia a la leptina.

 

La probabilidad de presentar marcadores génicos solapados con los que se observan en la esquizofrenia es mayor en los pacientes típicos, mientras que la genética de los pacientes atípicos sugiere alteraciones metabólicas.

 

Los tratamientos iniciales típicos para los pacientes típicos son los antidepresivos o el tratamiento cognitivo, mientras que para la depresión atípica puede ser necesarias otras intervenciones, como cambios en los hábitos de vida.

 

El Profesor Penninx señaló que estamos en los inicios de una investigación multidisciplinaria a gran escala que es necesaria para conocer los subtipos, y la presencia o ausencia de características inmunometabólicas solo es una de los posibles formas de distinguir entre grupos de pacientes.

 

Reducción de la carga de incapacidad

La magnitud de la tarea la ilustra el Estudió neerlandés de depresión y ansiedad (NESDA), que es el origen de los resultados presentados. Más de 200 investigadores participaron en el seguimiento de una cohorte naturalista de más de 3000 pacientes y controles durante 13 años.

 

Tratamos episodios pero también deberíamos tener una estrategia a largo plazo para prevenir las recaídas

Dicho esto, estos esfuerzos valen la pena, pues se está forjando un consenso acerca de que la heterogeneidad de la depresión es una de las principales razones por las que nuestros esfuerzos terapéuticos son menos exitosos de lo que desearíamos.

 

Sidney Kennedy, University of Toronto, Canadá, reforzó el tema de la heterogeneidad y confirmó que existen 227 combinaciones diferentes de síntomas, cada una de las cuales podría conducir a un diagnóstico de depresión mayor.

 

La heterogeneidad de la depresión es una de las principales razones por las que nuestros esfuerzos terapéuticos son menos exitosos de lo que desearíamos

 

Con la atención basada en mediciones obtenemos mejores resultados

Comentó que existe una desconexión entre nuestros sistemas diagnósticos y nuestras elecciones terapéuticas. En el futuro, los marcadores biológicos y de estudios de imagen tendrán un papel fundamental. Pero, incluso con los conocimientos actuales, podemos y debemos ser capaces de obtener mejores resultados.

 

La atención que implica mediciones repetidas con un instrumento como el Cuestionario de salud del paciente (PHQ-9)  lleva a que menos pacientes continúen recibiendo dosis subestimas. Comentó que también podemos hacer un mejor uso de los algoritmos que seleccionan el tratamiento basándose en los efectos colaterales más relevantes  de nuestros pacientes.

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