¿Qué ocurre en el cerebro en el trastorno depresivo mayor?

Muchas combinaciones diferentes de síntomas conducen al diagnóstico de depresión, y los numerosos subtipos y síntomas de la depresión son debidos a interacciones moleculares, celulares y de redes cerebrales. Durante el congreso del Colegio Europeo de Neuropsicofarmacología (ECNP) de 2021, el Prof. Gitte Moos Knudsen, de Copenhague, Dinamarca, resumió los conocimientos actuales acerca de estas interacciones.

Cambios cerebrales relacionados con el trastorno depresivo mayor

El trastorno depresivo mayor es una patología heterogénea que puede presentar muchas combinaciones sintomáticas

El Prof. Knudsen dijo que a pesar de que a menudo se piensa en el trastorno depresivo mayor (TDM) como en una enfermedad, y está claro que existen muchos subtipos. Señaló los conocimientos actuales, que incluyen una variedad de mecanismos biológicos relacionados con el TDM, que incluyen:

  • La alteración de la neurotransmisión que afecta a los sistemas monoaminérgico, glutamatérgico y GABAérgico. La teoría de las monoaminas del TDM, que está basada en el déficit de serotonina y, en cierto grado, de noradrenalina, ha prevalecido durante muchos años, pero ahora, se considera que los sistemas glutamatérgico y GABAérgico también tienen funciones importantes.1

En la alteración de la neurotransmisión del trastorno depresivo mayor participan los sistemas monoaminérgico, glutamatérgico y GABAérgico

  • La respuesta al estrés, en la que participa el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal y los neuroesteroides, con cambios en la señalización de los esteroides neuroactivos que afectan particularmente al sistema GABAérgico.1,2
  • El deterioro de la neuroplasticidad. Normalmente, el cerebro se adapta a lo que aprende, lo que provoca cambios cerebrales con mayor número de sinapsis o producción de nuevas neuronas en el área del hipocampo, pero esta conducta está afectada en el TDM.1
  • La neuroinflamación1

La red, por defecto, tiene un rol en el trastorno depresivo mayor

También comentó que diferentes regiones cerebrales interactúan para formar una red neural que proporciona conectividad entre las diferentes regiones cerebrales. Algunas de estas redes tienen un rol en el TDM, por ejemplo, la red por defecto.3

 

Los cambios anatómicos cerebrales que se producen en el TDM incluyen:

  • Deterioro de la neuroplasticidad y la neurogénesis, daño mediado por las células gliales y neuroinflamación microscópica. En estudios de imagen molecular, las disminuciones observadas en la sinaptogénesis han evidenciado deterioros de la neuroplasticidad y la neurogénesis1
  • Una variedad de cambios en las materias gris y blanca, la más destacada de las cuales es una atrofia macroscópica del hipocampo, 1

La atrofia del hipocampo es un cambio anatómico destacado del trastorno depresivo mayor

 

El deterioro de la señalización adaptativa provoca los síntomas nucleares del trastorno depresivo mayor

En su presentación, el Prof. Knudsen mostró un vídeo para explicar la señalización adaptativa en las redes neuronales cerebrales interconectadas. La señalización adaptativa permite al cerebro responder y adaptarse a los estímulos con el fin de restaurar la homeostasis mediante señalizaciones excitatorias, inhibitorias y moduladoras.3

  • El GABA y el glutamato son los principales neurotransmisores inhibitorios y excitatorios, respectivamente
  • Las neuronas monoaminérgicas menos prevalentes son las moduladoras

El equilibrio GABA/glutamato es crítico para todas las funciones de las redes neuronales, incluida la regulación de las vías monoaminérgicas.

El equilibrio GABA/glutamato regula las vías monoaminérgicas

El Prof. Knudsen explicó que el deterioro de la señalización adaptativa (es decir, el  deterioro de la capacidad del cerebro para responder y adaptarse a los estímulos):

  • se asocia con una alteración de la neurotransmisión y cambios en la señalización de los esteroides neuroactivos4
  • Causa una desregulación de las redes neuronales,5 las cuales están relacionadas con los síntomas nucleares del trastorno depresivo mayor (TDM): ánimo deprimido, anhedonia, sensación de inutilidad o de culpa excesivas, tendencia suicida y dificultades para dormir6  

Los síntomas nucleares del trastorno depresivo mayor están relacionados con un deterioro de la señalización adaptativa

El Prof. Knudsen destacó que, en el futuro, la identificación de los biomarcadores involucrados en estos mecanismos permitirá estratificar a los pacientes en diferentes subtipos y facilitará un enfoque de precisión, con tratamientos más individualizados.

Sage Therapeutics y Biogen proporcionaron soporte económico para la formación para este simposio

Our correspondent’s highlights from the symposium are meant as a fair representation of the scientific content presented. The views and opinions expressed on this page do not necessarily reflect those of Lundbeck.

Referencias
  1. Otte C, et al. Major depressive disorder. Nat Rev Dis Primers 2016;2:16065.
  2. Duman RS, et al. Altered connectivity in depression: GABA and glutamate neurotransmitter deficits and reversal by novel treatments. Neuron 2019;102(1):75–90.
  3. Yan C-G, et al. Reduced default mode network functional connectivity in patients with recurrent major depressive disorder. PNAS 2019;116(18):9078–83.
  4. Fogaça MV, Duman RS. Cortical GABAergic dysfunction in stress and depression: new insights for therapeutic interventions. Front Cell Neurosci. 2019;13:87.
  5. Lener MS, et al. Glutamate and GABA systems in the pathophysiology of major depression and antidepressant response to ketamine. Biol Psychiatry. 2017;81(10):886–97.
  6. Tolentino JC, Schmidt SL. DSM-5 criteria and depression severity: implications for clinical practice. Front Psych 2018;9:450.
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