Avances hacia un tratamiento más personalizado del Trastorno Depresivo Mayor

En un interesante simposio celebrado durante el Congreso Mundial de Psiquiatría (WCP) de 2019, uno de los ponentes explicó que la modulación epigenética de transmisores, receptores y vías son mecanismos fisiopatológicos nuevos que contribuyen al desarrollo del Trastorno Depresivo Mayor (TDM). La identificación y el estudio de las moléculas que participan en estas vías, tales como la acetil-L-carnitina (LAC), el lactato o el neuropéptido Y (NPY), constituyen un avance hacia un tratamiento más personalizado del TDM.

La plasticidad cerebral y la respuesta al estrés dependen de1:

  • las interacciones que existen entre una variedad de mediadores
  • un patrón de cambio continuado de la expresión génica controlada epigenéticamente

Asimismo, la modulación epigenética parece promover la rapidez de la respuesta antidepresiva.1

 

La LAC es un biomarcador potencial y una diana terapéutica

El primer ponente explicó que en modelos de roedores sometidos a un estrés crónico, la LAC actúa como modulador de acción rápida de la función glutamatérgica y de la plasticidad estructural del circuito del hipocampo ventral, y regula funciones fisiológicas, que incluyen la acetilación de las histonas responsables de la expresión génica.2

Las concentraciones de LAC están reducidas en modelos de roedores con rasgos depresivos,2 al igual que en pacientes con TDM, y la gravedad del TDM y la edad de inicio de la enfermedad reflejan el grado de deficiencia de LAC.3

Estos primeros hallazgos sugieren que la LAC es un biomarcador potencial que podría contribuir al diagnóstico del TDM y constituir una diana terapéutica.

 

El lactato tiene efectos antidepresivos

El segundo orador comentó el rol crucial que desempeñan los astrocitos en el metabolismo energético y el transporte de glutamato; estos responden al glutamato aumentando la utilización de glucosa y la liberación de lactato.4

Explicó un estudio de investigación suyo que ha demostrado que5:

  • la administración aguda de lactato incrementa la concentración de esta sustancia en el hipocampo
  • la administración crónica de lactato mejora los rasgos depresivos en roedores

Afirmó que los efectos antidepresivos del lactato están relacionados con cambios en la expresión de genes diana específicos involucrados en la neurogénesis en el hipocampo del adulto. La administración periférica crónica de inyecciones de lactato contrarresta la disminución de la proliferación de células madre neurales y su supervivencia inducida por el tratamiento crónico con corticoesterona.

 

Efectos antidepresivos del NPY

El tercer ponente describió las últimas novedades sobre el rol del neuropéptido Y (NPY) en el TDM.

En modelos de roedores con depresión genética y ambiental se ha observado una disminución de la expresión del NPY cerebral que los tratamientos antidepresivos pueden revertir. Estos hallazgos concuerdan con la disminución de la expresión del NPY que se observa en humanos con diagnóstico de TDM.

En vista de la atenuación del sistema NPYérgico en el TDM,  se planteó la hipótesis de que dicho neuropéptido podría desarrollarse como diana terapéutica en estas patologías.

La concentración de NPY en el líquido cefalorraquídeo (LCR) es más baja en pacientes con trastorno bipolar y antecedentes de intento de suicidio, y una reducción de NPY en el LCR de pacientes con trastorno bipolar en remisión podría predecir futuros intentos de suicidio.6

Los posibles mecanismos el efecto antidepresivo del NPY incluyen la inhibición de la liberación de glutamato.

 

Una oportunidad para reconsiderar los paradigmas traslacionales

Los aminoácidos excitadores y los glucocorticoides son fundamentales para la remodelación neural, y el cambio continuado en la expresión génica está mediado por mecanismos epigenéticos.1

Los recientes conocimientos sobre las comunicaciones metabólicas existentes entre el cerebro y el organismo mejorarán la comprensión de la neurobiología y del tratamiento de las enfermedades psiquiátricas. El conocimiento adquirido a partir de modelos de especies cruzadas subraya el rol de las influencias genéticas y epigenéticas.

La presidenta de la sesión comentó que era muy interesante oír que todos los TDM son hasta cierto punto metabólicos, lo que indica la existencia de nuevos mecanismos patogénicos, y que la producción y la activación de sustancias metabólicas en el hipocampo como, por ejemplo, el glutamato, requieren más investigación.

Destacó que:

  • Actualmente sabemos que el NPY, anteriormente conceptualizado como péptido gastrointestinal, participa en la señalización glutamatérgica y podría convertirse en un fármaco o diana terapéutica
  • El lactato, considerado un producto final hasta recientemente, en la actualidad se reconoce como una molécula señalizadora

Terminó diciendo que comprender la naturaleza multifacética de la transmisión glutamatérgica, pues sabemos que el cerebro transporta energía y que esta transmisión guarda relación con la neuroplasticidad y con las enfermedades neurodegenerativas, es prometedor para la obtención de nuevos fármacos y dianas terapéuticas que permitan una mayor personalización del tratamiento.

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