La apolipoproteína E4 es un factor de riesgo importante de enfermedad de Alzheimer y guarda una estrecha relación con el depósito de beta amiloide en el cerebro. Sin embargo, todavía no se han esclarecido los mecanismos que subyacen a este vínculo con la enfermedad de Alzheimer. En un fascinante simposio celebrado durante la Conferencia Internacional de la Asociación de Alzheimer, en Chicago, los asistentes conocieron algunos de los últimos estudios que han investigado la relación entre apolipoproteína E (ApoE) y demencia.
La ApoE4 puede ejercer un efecto neurodegenerativo a través de la Tau
La ApoE4 es un factor de riesgo genético conocido del desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (EA). El Dr. Dave M. Holtzman, de la Washington University, EE. UU., explicó que existen indicios de que los efectos de la ApoE4 pueden estar mediados por la Tau.
La ApoE4 puede modificar la forma o el patrón de distribución de la Tau
Un estudio reciente en ratones transgénicos mostró que los animales que expresaban la Tau y la ApoE4 humanas desarrollan una neurodegeneración considerable, en comparación con los ratones knockout que expresan la ApoE, que no muestran ningún daño.1 Los ratones Tau/ApoE4 también mostraron un pérdida neuronal considerable y atrofia en el hipocampo. A medida que estos animales envejecen, se produce un cambio en la expresión de las formas solubles de la Tau a formas insolubles y, 9 meses más tarde, los patrones de tinción de la tau fosforilada de estos ratones son diferentes de los de aquellos ratones que expresan la ApoE2 o ApoE3, lo que sugiere que la ApoE4 puede modificar la forma o el patrón de distribución de la Tau.
La ApoE4 también parece promover una mayor respuesta inflamatoria en presencia de taupatía, con mayor activación de genes inflamatorios de las microglías y astrocitos, y mayor neurodegeneración, un efecto que parece estar bloqueado en ausencia de ApoE.1
Estos hallazgos respaldan la reducción de la ApoE4 como una posible diana terapéutica.
La ApoE4 está relacionada con la carga de amiloide
Biomarcadores de estudios de imagen revelan aspectos de la función de la ApoE en la enfermedad de Alzheimer
Beth C Mormino, PhD, del Massachusetts General Hospital, EE. UU., exploró las asociaciones que existen entre la ApoE y biomarcadores de la EA en estudios de imagen. Hace algunos años que se sabe que la apoE4 está relacionada con la carga de amiloide y que este efecto es dependiente de la dosis, y la presencia de dos alelos produce un aumento del depósito de amiloide, en comparación con la presencia de un solo alelo.2, 3 En cambio, la ApoE2 es protectora y muestra una menor carga de amiloide.4
En pacientes con EA, los portadores de ApoE4 suelen presentar un patrón atrófico en el lóbulo temporal medial, en contraste con los no portadores, que muestran atrofia cortical.5 Esto concuerda con que los portadores de la ApoE4 tienen más déficits de memoria y los no portadores muestran déficits en funciones no relacionadas con la memoria. La ApoE4 también es un factor de riesgo de deterioro cognitivo, particularmente en presencia de beta amiloide (Aβ).6, 7
La ApoE4 parece ejercer algunos efectos independientes de la vía del Aβ
En imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET) de pacientes con demencia portadores del alelo ApoE4 se han observado aumentos longitudinales tempranos de amiloide.8 Sin embargo, la ApoE4 parece ejercer algunos efectos independientes de la vía del Aβ.
La ApoE4 parece influenciar la carga de Tau. La relación de la ApoE4 con los ovillos neurofibrilares es más fuerte en personas mayores con depósitos de Aβ que en aquellas que no presentan Aβ.9 Cabe destacar un estudio publicado recientemente que muestra que el aumento de los niveles de fosforilización de Tau en neuronas humanas que expresan la ApoE4 es independiente del Aβ.10 Un estudio exploratorio de PET mostró que el nivel de Tau en la PET es más alto los portadores de ApoE4 con EA, en comparación con los no portadores, independientemente del Aβ.11 El genotipo de ApoE también parece ejercer una influencia sobre la distribución de la Tau en la PET cerebral.12
Los pacientes con EA portadores de ApoE4 muestran una elevación de la Tau en la PET
Otros estudios han mostrado efectos de la ApoE4 independientes del Aβ. En ausencia de Aβ, las personas mayores con ApoE4 positiva muestran una alteración de la conectividad en las imágenes de resonancia magnética funcional.13 La reducción del metabolismo cerebral de la glucosa por parte de la ApoE4 tampoco está afectada por el Aβ.14
Contar con mejores biomarcadores mejorará el conocimiento de las interacciones que existen entre ApoE4, Aβ y Tau.
La Apo E influye en las diferencias que existen entre hombres y mujeres en el riesgo de enfermedad de Alzheimer
En los sujetos con un alelo ApoE4 , el riesgo de EA es aproximadamente 1,5 veces mayor en mujeres que en hombres. Nuevos datos han demostrado que los niveles de Tau en el líquido cefalorraquídeo son mayores en mujeres que en hombres, y que la asociación entre ApoE4 y Tau (total fosforilada) es mayor en mujeres que en hombres.15
La asociación entre ApoE4 y Tau (total fosforilada) es mayor en mujeres que en hombres
Arthur W. Toga, PhD., del Stevens Neuroimaging and Informatics Institute, Keck School de Medicine, University de Southern California, EE. UU., explicó que para profundizar en la investigación del rol que ejerce la ApoE en las diferencias entre sexos que se observan en la EA, se utilizó la red interactiva de la Asociación Mundial de Alzheimer (GAAIN; www.gaain.org), una base de datos de investigación que puede consultarse. Aunque la probabilidad de desarrollar la EA entre los 55 y 85 años de edad es similar en hombres y mujeres portadores del genotipo ApoE3/E4, a edades más tempranas (entre los 65 y 75 años), el riesgo de las mujeres es significativamente mayor que el de los hombres El patrón del riesgo de desarrollar un deterioro cognitivo leve (DCL) es similar, y el riesgo de las mujeres es más alto entre los 55 y 70 años de edad. Las mujeres parecen beneficiarse en mayor grado que los hombres del efecto protector del genotipo ApoE2/E3 del riesgo de EA. No obstante, a pesar de que el genotipo ApoE4/E4 confiere mayor riesgo de EA en comparación con el genotipo ApoE3/E4, este no difiere entre hombres y mujeres.
La EA de la madre aumenta el riesgo de conversión a DCL/EA, mientras que la EA del padre no lo aumenta
La base de datos GAAIN también se ha utilizado para investigar el rol del sexo de los padres de una persona en el desarrollo de un DCL. Datos de 741 sujetos con ApoE3/E3 (55-85 años de edad) sugieren que la EA de la madre aumenta el riesgo de conversión a DCL/EA, mientras que la EA del padre no lo aumenta.
- Shi et al. Nature. 2017;549:523.
- Morris et al. Ann Neurol. 2010;67:122.
- Reiman et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:6820.
- Grothe et al. Neurology. 2017;88:569.
- Wolk et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107:10256.
- Caselli et al. N Engl J Med. 2009;361:255.
- Mormino et al. Neurology. 2014;82:1760.
- Lim et al. Neurology. 2017;89:1028.
- Farfel et al. Neurobiol Aging. 2016;37:19.
- Wang et al. Nat Med. 2018;24:647.
- Ossenkoppele et al. Brain. 2016;139:1551.
- Mattsson et al. Alzheimers Res Ther. 2018;10:77.
- Sheline et al. J Neurosci. 2010;30:17035.
- Jagust et al. J Neurosci. 2012;32:18227.
- Hohman et al. JAMA Neurol. 2018;75:989.
